Supernatural – Season 2 (Siêu Nhiên 2) tiếp tục cuộc hành trình không điểm dừng của hai anh em nhà Winchester - Dean và Sam với cuộc truy lùng con quỷ mắt vàng Azazel, con quỷ đã giết cha mẹ của họ. Kế hoạch của con quỷ mắt vàng dần được hé lộ, nó muốn tập hợp Sam và những đứa trẻ có khả năng ngoại cảm để thực hiện ý đồ đen tối. Trong lúc chuẩn bị thoát khỏi nơi giam cầm của con quỷ mắt vàng, Sam đã bị giết chết và Dean thỏa thuận với con quỷ đổi lấy linh hồn của anh để cứu Sam. Bằng lòng dũng cảm của mình, Dean đã giết được con quỷ mắt vàng, nhưng nhiệm vụ khó khăn lại đến với Dean khi anh đã để cánh cửa địa ngục mở ra giải thoát vô số con quỷ ra ngoài…
