Học Đường - School sẽ kể về những học sinh theo học tại một trường trung học chuyên thay vì đi học đại học thì họ đi tìm kiếm hoài bão của mình. Đó sẽ là hành trình những học sinh này học về tình yêu, tình bạn, niềm đam mê thực sự và lớn lên trong một môi trường mãnh liệt. Đầu tiên trong School 2021 phải kể đến nhân vật Jeong Young Joo (Choo Young Woo đóng) là học sinh mới chuyển trường đầy bí ẩn và mối liên hệ trong quá khứ với Gong Ki Joon (Kim Yo Han thủ vai). Là một học sinh chăm chỉ, vừa học vừa đi làm thêm và đang nuôi dưỡng giấc mơ trở thành vận động viên taekwondo vì hiện tại đang gặp chấn thương dai dẳng. Tiếp đến là Kang Seo Young (Hwang Boreum Byeol đảm nhận) là một học sinh năng khiếu đang chuẩn bị cho kỳ thi tuyển sinh đại học, cô đặt mục tiêu vào một trong năm trường đại học hàng đầu của Hàn Quốc. Và hai thành viên cuối cùng trong hội bạn phim School 2021 là Go Eun Bi (Seo Hee Sun đóng) là nữ thực tập sinh thần tượng, có quan hệ tình cảm với Seo Young và Jin Ji Won (Jo Yi Hyun thủ vai), người tự tin, học giỏi, tự tin nói lên ý kiến của mình dù mâu thuẫn với mẹ về vấn đề học đại học.
