Phim Kẻ Xấu Đẹp Trai đưa người xem bước vào thế giới của những siêu nhân và ác nhân. Nhân vật chính của phim là Megamind – tên tội phạm thông minh nhất thế giới và cũng là kẻ thất bại nhất. Trong suốt nhiều năm liền, hắn cố gắng chinh phục thành phố Metro City nhưng đều bị siêu anh hùng khoác áo choàng Metro Man đánh bại. Trong khi Metro Man luôn được người dân thành phố tung hô và tán dương thì Megamind luôn bị mọi người căm ghét và xa lánh. Một ngày, âm mưu hoàn hảo của hắn đã hạ gục được Metro Man. Thành phố Metro City rơi vào tay Megamind. Tuy nhiên, sau khi Metro Man ra đi thì chẳng còn ai là đối thủ của Megamind nữa. Vì lâu ngày không được chiến đấu, hắn rơi vào tâm trạng buồn bã, chán nản và quyết định tự tạo ra một siêu anh hùng mới để chống lại mình. Tuy nhiên, tên siêu nhân mới được tạo nên lại trở thành một kẻ tội phạm và đi phá hoại khắp nơi. Lúc này, ác nhân Megamind buộc phải ra tay vì thành phố Metro City xinh đẹp. Sánh vai cùng với Megamind và Metro Man là nữ phóng viên gợi cảm Roxanne Ritchi. Một cuộc phiêu lưu mới bắt đầu diễn ra…
